台灣風險分析學會
Taiwan Society for Risk Analysis
2020年第21期
抗藥性微生物風險評估：以國際組織之研究報告為例
國立臺灣海洋大學食品科學系 凌明沛、林泓廷
Release: Jul 19, 2022
食品中的病原性微生物一直以來是造成食品安全重要的原因之一，而國際上陸續有研究指出，食品中的病原菌可能因動物的飼料、農作物的抗菌劑、或環境中使用任何抗菌藥物而產生具有抗生素耐藥性(Antimicrobial Resistance, AMR)之菌株，是全世界公共衛生與食品安全的問題，抗生素的抗藥性被世界衛生組織列為目前全球在人類健康與食品安全上最大的挑戰之一，抗生素抗藥性影響的層面相當深遠，各國家各年齡層人類都可能受到影響。臨床上的疾病，例如：肺炎、肺結核、淋病、及沙門氏菌感染等，也因為抗藥性問題變得愈來愈難以治療。當病原菌對抗生素產生抗藥性時，它們可能使早期治療的選擇便受到限制，導致治療效果不彰，或使疾病嚴重程度增加，而對人體造成更大的風險，除了可能導致更長的住院時間與更高的醫療費用，也可能伴隨著更高的死亡率。通過攝食使用抗生素的動物或農作物為人類傳播AMR病原菌的潛在重要風險因子。因此，本期將整理國際間對於具有抗生素耐藥性之微生物(以下簡稱抗藥性微生物)之風險評估與管理現況，向各位會員分享抗藥性微生物之風險評估相關國際報告。
抗生素耐藥性(AMR)簡介：抗生素耐藥性是微生物在抗生素存在的情況下仍能存活或具備持續生長的能力。藉此特性，微生物能夠在暴露於一或多種抗生素之下生存，而那些對多種抗生素具抗藥性的病原體被視為具有多重抗藥性(Multidrug Resistant, MDR)。抗藥性微生物通過食物鏈的傳播，一般可分為直接接觸與間接接觸，直接接觸發生在人類與動物及其生物物質(例如：血液、排泄物、牛奶、及唾液等)的接觸時發生，例如：獸醫、農場從業人員、及食品從業人員。間接接觸的狀況發生於人類接觸或攝食已被抗藥性微生物污染的食品(例如：肉品、肉加工製品、蛋、牛奶、及乳製品等)。歐盟食品安全局(European Food Safety Authority, EFSA)指出，共生細菌菌群也可以形成一個抗性基因庫，讓抗藥性基因在細菌物種之間轉移。
國際食品法典委員會(Codex Alimentarius Commission, Codex)提出之食源性抗藥性風險分析指引：報告內容分為(1)食源抗藥性風險分析基本原則、(2)食源抗藥性風險分析框架、(3)抗藥性初步風險管理活動、(4)食源抗藥性風險評估、(5)食源抗藥性風險管理、(6)使用抗菌劑與抗藥性微生物之決定因素監測、(7)食源抗藥性風險溝通。該指引風險評估方式為定性風險評估，內容包括危害辨識(Hazard Identification)、暴露評估(Exposure Assessment)、危害特性化(Hazard Characterization)、及風險特性化(Risk Characterization)，風險分析架構圖可參考圖一。在危害辨識步驟首先需審查來自監測計畫之文獻與資料，以確定可能造成危害之特定食源性菌株或基因型，這些抗藥行為生物可能因不同食物或抗菌劑之組合，造成抗藥性微生物風險。暴露評估需確認食品初始污染量、暴露途徑、抗生素對抗藥性之影響與估計、目標動物或作物中抗藥性微生物之分布與比例、及抗藥性基因是否會轉移至人體菌叢等。危害特性化可由定性描述、半定量模式、及定量模式轉換為發生疾病之暴露等級(例如：轉化為增加感染頻率、增加或減少治療效果、及增加或減少疾病嚴重性等)。風險特性化關注劑量反應評估與對人類健康的不利影響，包括嚴重程度與人類受抗藥性微生物感染的可能性，風險評估可以通過多種表示方法(例如：個體風險、族群風險、每餐風險、或基於攝食的年度風險等)。
圖一、食源抗藥性微生物風險分析架構圖
歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)提出之食用動物中使用抗菌動物用藥導致抗藥性對公眾健康之風險評估指引：本指引針對動物用藥(Veterinary Medicinal Products, VMPs)導致抗藥性提供有關所需數據的建議，風險評估方法改編自世界動物衛生組織(World Organisation for Animal Health, OIE)所描述的方法，另也有參考Codex評估方法。評估方法所需步驟分為：(1)識別可能與人類疾病相關的抗藥性微生物或抗藥性決定因素，並通過在動物中使用VMP進行選擇、(2)根據所評估的VMP使用條件，評估目標動物中人畜共患病與共生細菌的暴露機率、(3)人類暴露於AMR的機率與由此對人類健康造成的後果。由於現有數據較為缺乏，因此建議對AMR採用定性風險評估方法，評估公共衛生之總體風險，內容包括危害辨識、釋放評估(Release Assessment)、暴露評估、後果評估(Consequence Assessment) (也稱作危害特性化)、風險估計(Risk Estimation)，動物用藥抗菌風險評估的可能途徑可參考圖二。危害辨識與後果評估內容與Codex之食源性抗藥性風險分析指引中內容大致相同；而釋放評估是指在目標物種中使用特定的抗菌動物用藥產品所需的生物途徑、以及在屠宰、收集食品、或通過與處理者直接接觸時在動物中選擇抗藥性微生物所需的生物途徑，以及對該完整過程發生機率的估計；暴露評估則為從目標物種的釋放到攝食食物，人類暴露於已確定危害(抗藥性微生物)的途徑與對暴露量以及發生機率之估計。風險評估則為整合來自釋放、暴露、及後果評估之主要研究，並將其與危害辨識之結果比對。
圖二、EMA用於食用動物之動物用藥抗菌風險評估之可能途徑與組成圖
世界衛生組織(World Health Organization, WHO)對人類醫學極為重要之抗生素報告：世界衛生組織列出人類醫學極為重要的抗生素清單(The WHO List of Critically Important Antimicrobials for Human Medicine, WHO CIA List)是由WHO、OIE、及聯合國農糧署(Food and Agriculture Organization of the United Nations, FAO)制定，用以解決在食用動物中使用抗生素相關的公共衛生後果。有明確證據表示，抗生素用於非人類導致抗藥性微生物對人體健康會產生不利影響，例如：感染頻率增加、治療失敗頻率增加、及受感染嚴重程度增加，使用抗生素也影響動物與食品中抗藥性微生物之出現，當病原菌對人類健康極為重要的抗生素產生抗藥性時，抗生素耐藥性造成的後果會特別嚴重，因此WHO臨床醫學專家小組制訂此份對人類醫學極為重要的抗生素清單。專家小組用以下兩個判斷標準(Criterion)將醫學上會使用之抗生素分為極為重要(Critically Important)、高度重要(Highly Important)、及重要(Important)，詳見圖三，其中判斷標準1 (C1)為該抗生素治療人類嚴重細菌感染之唯一或有限之可用療法，而判斷標準2 (C2)為抗生素用於治療非人類來源傳播給人類之細菌或從非人類來源獲得抗藥性基因之細菌，而引起之人體感染。若同時符合C1與C2歸類為極為重要，符合其中1項歸類為高度重要，無符合判斷標準則歸類為重要。其中極為重要之抗生素，以下列三個優先因素(Prioritization Factor, P1、P2、P3)幫助將資源分配給最迫切需要風險管理策略之抗生素(圖三)，(1)優先因素1 (P1)為該抗生素用於治療在社區或高危險族群中之大量人群，例如：在醫療機構中患有嚴重感染之患者，因該人群之疾病可選擇之抗生素有限、(2)優先因素2 (P2)為人類醫學或高風險族群中高頻率使用之抗生素，由於其頻繁使用可能有利於抗藥性選擇、(3)優先因素3 (P3)為該抗生素用於治療抗藥性微生物或來自非人類來源之抗藥基因感染。若同時符合所有優先因素歸類最高優先級，其餘則歸類為高優先級。
圖三、將標準和優先因素應用於醫學上重要的抗菌藥物的流程圖
以風險矩陣評估抗藥性微生物之重要性(Escriche et al., 2015)：該文獻以風險特性化判斷標準(Risk Characterization criteria)，評估2050件肉製品樣品中存在抗藥性沙門氏菌菌株的定性風險。本研究之風險特性化使用暴露評估(Exposure Assessment) (肉類與肉製品中存在之抗藥性沙門氏菌菌株)與危害特性化判斷標準(Hazard Characterizes Criteria) (潛在不利健康影響的嚴重程度)之定性風險評估(詳見圖四)。暴露評估使用分離菌株中抗藥性百分比，分為以下七個分數：>70%表示極高(6)、50-70%表示非常高(5)、20-50%表示高(4)、10-20%表示中等(3)、1-10%表示低(2)、0.1-1%表示非常低(1)、及<0.1%表示稀少(0)。危害特性化判斷標準分為以下為四個分數，分別為：無不良人類健康影響或在正常範圍內列為可忽略不計(0)、對人類醫學很重要列為重要(1)、對人類醫學非常重要列為非常重要(2)、對人類醫學至關重要列為極為重要(3)。將暴露評估與危害特性化判斷標準列為矩陣(圖四)交叉相乘後，依分數可分為下列四種風險類別：0分為無附加風險(No Additional Risk)、1-4分為一些附加風險(Some Additional Risk)、5-10分為高附加風險(High Additional Risk)、11-18分為非常高之附加風險(Very High Additional Risk)。該研究結果顯示在牛肉樣品中均未發現沙門氏菌，在家禽和豬肉樣品中分離出的沙門氏菌菌株對Amikacin、Amoxicillin、Cephalothin、Ciprofloxacin、Levofloxacin、及Ofloxacin沒有抗藥性。然而，在家禽中發現之沙門氏菌對Nalidixic Acid具有較高的抗藥性，在豬肉中發現沙門氏菌對Tetracycline與Ampicillin之抗藥性更高。此外41%沙門氏菌分離菌株對三種以上抗生素具有抗藥性。最後將這些結果視為暴露並考慮到與不同抗微生物藥物相關之潛在不良健康影響嚴重性，進行風險特性化。結果顯示3例絞肉被歸類為「非常高之附加風險，其中2例在家禽中(Gentamicin與Nalidixic acid)，1例在豬肉中(Ampicillin)。在其餘的耐藥情況下，風險被歸類為「高附加風險」。本研究突顯持續監控之重要性與初步採取措施以將消費者的風險降至最低之必要性。
圖四、風險特性化判斷標準之示意圖
參考文獻
1. Codex Alimentarius Commission (Codex), 2011.
2. Guidelines for Risk Analysis of Foodborne Antimicrobial Resistance. (CAC/GL 77- 2011) 12 July 2022.
3. European Medicines Agency (EMA), 2018.
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5. World Health Organization (WHO), 2018.
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