台灣風險分析學會

 

 

 2021年第18期

因易感族群而異的環境暴露每日耐受量—以三聚氰胺為例      

 國衛院群健所 陳主智
   Release: Oct 18,2021

 

三聚氰胺(melamine)音譯為美耐皿，如同塑化劑普遍存在於日常生活環境，三聚氰胺也廣泛使用在隔熱塑膠產品、電器用品、阻燃劑、塗料等，而最為大眾熟悉的則是廚房器皿、餐盤、湯碗等。迴異於塑化劑，三聚氰胺顆粒，進入人體後並無法代謝，多數會隨著尿液排出，但其顆粒也會堵塞腎絲球，造成發炎，嚴重則形成結石或使腎功能惡化。

2008年中國大陸發生三聚氰胺毒奶粉事件，造成5萬以上幼童腎結石以及6位死亡的案例，由於當時有許多台商配偶兩岸往返，也有部分奶粉品牌、乳製品銷售到台灣，我們根據台北醫院王怡人醫師所收集932位5歲以下孩童，其中有13位尿路結石的資料、家長口述暴露史，以及台北衛生局可能受汙染奶粉的抽驗資料，利用層級貝式(hierarchical Bayesian)統計方法，重建這些孩童可能的每日暴露劑量，並推導出孩童的TDI為8 – 30每日每公斤體重微克(μg/kg_bw/d ) (Wang et al. 2011)，遠低於當時WHO專家會議與後來美國食藥署，所分別建議的TDI 200與63 μg/kg_bw/d。

雖然事過境遷，已無三聚氰胺混充奶粉蛋白質的食品安全問題，但美耐皿餐具，由於經濟實惠且耐摔不易碎，在日常生活中，尤其是夜市小吃、攤販，以及許多自助餐店等餐飲業者，仍隨處可見。而根據高醫吳明蒼醫師團隊的研究，美耐皿餐具盛裝熱湯等，正為台灣民眾三聚氰胺暴露的主要來源。該團隊劉家駒醫師後續研究發現，尿路結石病人(n = 309)尿液中三聚氰胺濃度，與腎結石病人的早期腎臟傷害生物標記NAG，有顯著的統計關聯 (Liu et al. 2017)，而這些則是來自於日常生活環境的低劑量暴露。接續此研究結果，我們根據參與者問卷回答，其提供尿液檢測前數日與日常，使用美耐皿餐具的可能情境，代入不同的機率分布假設，由尿液中三聚氰胺濃度回推每日可能暴露劑量(圖一)，並經由所建立的劑量反應關係，利用貝式模式平均(Bayesian model averaging)，推導得到的基準劑量95%下限(BMDL，可用以替代TDI)為4.89 μg/kg_bw/d (Wang et al. 2020)，較之毒奶粉事件所推導的TDI更低。

上述尿路結石病人，為橫切面研究結果，高醫團隊的蔡宜純醫師，在一項早期慢性腎臟病(CKD)病人(n = 293)的長期追蹤(中位數7年)研究發現，收案時所收集的病人尿液中三聚氰胺濃度，與其在後續追蹤期間，血清中肌酐酸(serum creatinine)濃度上升達兩倍以上，腎功能指標eGFR每年下降幅度>3 ml/min per 1.73 m2，以及eGFR追蹤期前兩年內下降幅度超過30%，與三聚氰胺暴露分組，均有顯著的統計關聯(Tsai et al., 2019)。同樣基於此臨床流病研究結果，進一步進行風險評估，我們發現在所建立的劑量反應的各種統計模式(無論是二元、連續，或維持血清肌肝酸濃度兩倍以內的存活時間) (圖二)，在基準反應(benchmark response) 0.10的情況下，所推導的BMDL暴露閾值，介於0.74 – 2.03 μg/kg_bw/day，較諸上述尿路結石病人的暴露閾值更低，此研究成果已線上發表於Environment International期刊。

臨床上已證實三聚氰胺暴露對人體的健康影響，主要為透過氧化壓力與發炎，對腎小管造成傷害，而後者則為腎功能持續惡化的主因(Liu et al., 2020; Tsai et al. 2019)。綜合以上基於流行病學研究數據，進一步所得到的健康風險評估研究結果，更可發現無論是短期的三聚氰胺高劑量暴露，或長期的慢性環境低劑量暴露，我們所推導的BMDL，均較世衛組織WHO專家會議與後來美國食藥署所建議的三聚氰胺暴露TDI標準，低10到100倍以上，且早期腎臟病人的易感脆弱度，更遠勝於尿路結石病人與健康幼童(表一)。我們另外針對三聚氰胺職業暴露工人所推導出來的TDI，則高於尿路結石病人的TDI (尚未發表)。因此，不同族群的三聚氰胺TDI，也會隨著該族群對三聚氰胺的易感性，而可能需要制定不同的標準。

上述國際組織所制定的TDI建議標準的依據，均採用同一組為期13周的公鼠毒理實驗，而毒理反應則為是否膀胱結石。由於並未考慮易感性族群的問題，且存在跨物種障礙的不確定性等諸多問題，雖然在除以若干不確定性因子之後，似乎已得到保守的TDI建議值，足以保護所有人 (WHO 2008 December 毒奶粉事件後所舉行的專家會議結論)，但實際的流行病學研究數據所得到的TDI，卻顯示並非如此。更甚者，若單純進行暴露評估，從尿液中三聚氰胺濃度回推每日暴露劑量，與根據上述毒理實驗所制定的TDI標準比較，則會顯示危害指數(hazard index, HI)遠小於1，亦即三聚氰胺的環境暴露，並無健康風險的疑慮。也因此根據HI所得到的“風險評估”結論，事實上存在若干盲點與陷阱，而現行的國際上所採用的各種環境毒物的每日暴露TDI建議值，只有屈指可數的幾類化合物，是根據流行病學研究結果所制定的，因此所謂風險評估專家告訴我們的答案，未必可信。此外，科技發展也促使成千上萬的新興化學物質，充斥在我們日常生活環境，在享受科技文明所帶來的生活便利同時，我們可能也在不知不覺中，暴露在未知的健康風險。傳統的依據動物毒理實驗，在實驗室嚴密控制條件下，單一毒物暴露所制定而來的TDI，如以上研究結果所顯示，可能已不適用於日新月異的科學新知，也與日常實際暴露情境不符，而次世代的風險分析，結合群體健康研究、環境暴露評估、試管分析、化學物特性、致病機制與途徑，再整合分析劑量反應關係，以便全面探討風險特性(risk characterization)的架構(Krewski et al. 2014)下，亟需流行病學家、臨床醫師、毒理學、環境科學、系統生物、生物資訊、統計學者等，以及跨領域的研究工作者，共同努力發掘探討。

台灣的慢性腎臟病的盛行率約11.9% (Wen et al., Lancet 2008)，且末期腎臟病(ESRD)的發生率與盛行率分別高居世界第二與第一 (盛行率每百萬人口超過3500人，US Renal Data System, USRDS 2020)。除了已知的年齡、糖尿病、高血壓、高血脂等傳統的危險因子之外，環境的暴露來源如重金屬、三聚氰胺等可能也扮演一個重要的角色，而上述CKD研究的參與者，尿液中三聚氰胺的平均濃度，也比美國一般民眾尿液中的平均濃度高三倍以上，顯示台灣的三聚氰胺環境暴露問題(有很大的可能性來自於夜市攤販小吃文化與飲食習慣)，不容忽視，在政府衛生部門尚未加強管控美耐皿餐具的使用限制之前，腎臟存在有若干問題或障礙的國人，最好有意識的避免使用相關餐具製品，尤其是顏色鮮艷的廉價美耐皿產品，已長期使用表面磨損的餐盤、湯碗等，在盛裝熱食有熱溶解滲出疑慮的情況下，應謹慎小心，盡量改用其他如陶磁、強化玻璃、不鏽鋼等材質的餐具。

 

參考文獻(*correspondence, †co-1st author)

1. *Chen CC, †Tsai YC, Wang YH, Wu CF, Chiu YW, Hwang SJ, Liu CC, Hsieh TJ,*Wu MT. Melamine exposure threshold in early chronic kidney disease patients –A benchmark dose approach. Environment International 2021, 106652.

2. Krewski D, Westphal M, Andersen ME, Paoli GM, Chiu WA, Al-Zoughool M,Croteau MC, Burgoon LD, Cote I. A framework for the next generation of risk science. Environmental Health Perspectives 2014, 122(8):796–805.

3. Liu CC, Hsieh TJ, Wu CF, Tsai YC, Huang SP, Lee YC, Huang TY, Shen JT, Chou YH, Huang CN, Wu WJ, Wu MT. Urinary melamine excretion and increased markers of renal tubular injury in patients with calcium urolithiasis: A cross-sectional study. Environmental Pollution 2017, 231:1284–1290.

4. Liu CC, Hsieh TJ, Wu CF, Lee CH, Tsai YC, Huang TY, Wen SC, Lee CH, Chien TM,Lee YC, Huang SP, Li CC, Chou YH, Wu WJ, Wu MT. Interrelationship of environmental melamine exposure, biomarkers of oxidative stress and early kidney injury. Journal of Hazardous Materials 2020, 396, 122726.

5. Tsai YC, Wu CF, Liu CC, Hsieh TJ, Lin YT, Chiu YW, Hwang SJ, Chen HC, Wu MT. Urinary melamine levels and progression of CKD. Clinical Journal of American Society of Nephrology 2019; 14, 1133–1141.

6. Wang IJ, †Chen CC, Chan CC, Chen PC, Leonardi G, *Wu KY. A hierarchical Bayesian approach for risk assessment of melamine in infant formula based on cases of related nephrolithiasis in children. Food Additives & Contaminants, Part A- Chemistry, Analysis, Control, Exposure & Risk Assessment 2011, 28(4):384– 395.

7. Wang YH, †Wu CF, Liu CC, Hsieh TJ, Tsai YC, *Wu MT, *Chen CC. A probabilistic approach for benchmark dosage of melamine exposure for a marker of early renal dysfunction in patients with calcium urolithiasis. Ecotoxicology and Environmental Safety 2020, 110741.

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