台灣風險分析學會

 

 

 2020年第15期

動物毒理實驗與流行病學研究所推導每日耐受量差異的迷思      

 國衛院 群體健康科學研究所 陳主智
   Release: July 27, 2020

 

近十幾年來陸續爆發的食品安全問題，如 2008 年中國大陸的三聚氰胺毒 奶粉事件，以及 2011 年台灣的塑化劑事件，還有其他狂牛症、瘦肉精，與 2014 年台灣劣質油品事件等，都一一挑動消費者忐忑不安的神經，除了大罵黑心廠 商與政府主政單位，也擔心受怕是否已攝食過量的化學汙染物，是否對身體產 生一些後遺症?影響所及，近年來各大專院校也陸續設立食品安全等相關科系， 而食藥署也不斷更新食品安全衛生管理法，並大幅增加儀器檢驗設備，以加強 管理與查驗。

每當有類似事件爆發時，第一時間為安定民心，常常會有毒理學專家跳 出來，爰引國際法規每日耐受量(TDI)的建議值，以及現有的檢驗數據，試圖向 消費者說明在體重單位換算下來，每日暴露量不致於超過 TDI 所代表的閾值， 不用過於擔心，而公衛學者則會從流行病學研究結果，探討對人體可能的健康 效應。然而，現行 WHO 或歐盟、美、日等對該化學汙染物的每日耐受量的建 議值是否真的足以保護一般消費大眾，不致於有健康方面的疑慮?

目前絕大多數的化學汙染物 TDI 建議值，為根據動物毒理實驗，在高劑 量暴露下，選取最具代表性的健康效應，所推導得到的最大無害劑量(NOAEL) 或基準值(benchmark dose, BMD)，再除以若干的不確定性因子(uncertainty factor, UF)，用以制定適用於人體的 TDI建議值。然而其中牽涉到的許多細節，如高劑 量暴露外插到低劑量的非線性問題，不確定性因子的適用性，實驗動物與人體 的健康效應的互通性等等，雖然有致病機制的探討，究竟與人體有很大的差異 性，尤其較低等的動物如老鼠等，為適應種種惡劣的環境生存，是否在先天或 演化過程中，已發展出比人類更具優勢且強大的保護力(例如數代即可繁衍出具抗藥性的害蟲、殺不死的蟑螂、臭水溝覓食的老鼠…)，因此，人類相較於小型 動物的脆弱度，可能遠超乎我們的想像? (純屬個人臆測)回到公衛的研究，多數 暴露評估由各種食品、環境的採樣數據，所得到的風險指數(hazard index, HI)， 或風險商數(hazard quotient, HQ)常遠小於 1，“風險評估”的結果通常為安全無 虞，安啦!而環境流病的研究，卻常顯示某些環境汙染物如塑化劑等環境荷爾蒙 暴露，與若干生物標記統計顯著相關，由於相關研究的暴露指標，常為該化學 物質在人體代謝後的濃度，方便解釋為經由不同暴露途徑的總和，卻容易忽略 經由藥物動力學回推外在的暴露劑量，問題是回推的結果，外在的暴露劑量的 中位數，常常遠低於 TDI 建議值，如果 TDI 的設限值是正確的，哪來這麼多環 境流病有關健康效應的研究報導?

環境流行病學的研究，由於面臨許多不確定性，例如多重的暴露途徑，以 及可能的干擾因子如年齡、性別、生活習慣等，無法如動物實驗數據，可以精 確描述劑量反應關係，因此常藉由暴露(如尿液中代謝物濃度)的分組，與健康 效應相關的生物標記的統計相關，說明之間的關聯性，然而這類由人體觀察得 到的數據，是否可直接用來推導 TDI?個人所知甲基汞(methylmercury)、鉛，與 砷等在人體內半衰期長的環境汙染物，暴露量相對容易確認，TDI 確實是經由 流病研究結果所制定。至於三聚氰胺、塑化劑等在人體內半衰期不到一天的環 境汙染物，尿液中代謝物濃度所反映的暴露總量，相對就經常受到質疑，所面 臨的挑戰也大得多，可能必須經由統計方法，假設各種可能的暴露情境與統計 分布，用以推導相對健康效應的基準劑量或 TDI。以下分別以個人的實際研究 經驗，說明流病數據所推導 TDI 與根據毒理實驗所制定的 TDI 可能的差異。

2008 年的三聚氰胺(melamine)毒奶粉事件，由於當時有許多台商配偶兩岸 往來，也有若干奶粉品牌、乳製品銷售到台灣，我們根據台北醫院王怡人醫師 所收集 932 位 5 歲以下孩童，其中有 13 位尿路結石的資料、家長口述暴露史， 以及台北衛生局可能受汙染奶粉的抽驗資料，利用層級貝式(hierarchical Bayesian)統計方法，重建這些孩童可能的每日暴露劑量(比尿液中三聚氰胺濃度 回推更大的挑戰)，推導出孩童的 TDI為 8~30每日每公斤體重奈克(μg/kg_bw/d ) (Wang et al. 2011)，遠低於當時 WHO 專家會議與後來美國環保署所建議的 200 與 63 μg/kg_bw/d。毒奶粉事件已成歷史，但美耐皿(melamine)的使用，仍充斥 在我們日常的生活環境，由於其便利性，尤其是小吃攤販，隨處可見這類餐盤用以盛裝熱食，問題是隨之釋出的三聚氰胺顆粒，進入人體並無法代謝，多數 會隨著尿液排出，但顆粒也會堵塞腎絲球，造成發炎，嚴重則形成結石或使腎 功能惡化。最近我們根據高醫吳明蒼醫師團隊的 309 位尿路結石病人資料，尿 液中三聚氰胺濃度回推每日暴露劑量，與這些病人的早期腎臟傷害生物標記 NAG 的各種可能劑量反應關係，經由貝式模式平均(Bayesian model averaging)所 推導得到的基準劑量 95%下限(BMDL，可用以替代 TDI)為 4.89μg/kg_bw/d (Wang et al. 2020)，較之毒奶粉事件所推導的 TDI 更低，研究結果顯示國際風險 評估專家，可能必須對三聚氰胺或美耐皿的安全性重新檢視，有慢性腎臟病的 病人，更是要嚴格限制美耐皿餐具的使用，至於台灣洗腎率的高居世界首位， 是否有部分原因歸咎於此，團隊成員正在進行後續研究。

2011 年 5 月的塑化劑事件爆發，國人才驚覺原來塑化劑主要原料之一 DEHP，國外是塑膠日用品、包裝食材等環境汙染暴露，而我們竟是被黑心商 人當作起雲劑的替代品，直接伴隨食品吃了長達 10 年以上，由於事件主角 DEHP 與 DINP 已有眾多流病研究證實，有多重健康效應，因此行政院也於當年 7 月的食品安全跨部會議指示: 國衛院應儘速針對塑化劑進行相關研究，包括探 討臺灣婦女乳癌、子宮頸癌，男性攝護腺癌的發生率比其他國家要高，是否與 飲食中的塑化劑有關。並正式啟動環境毒素對健康危害之防治計畫規劃，隔年 開始執行大型的跨院校的研究計畫:「環境毒素含塑化劑健康風險評估」。由於 DEHP 的半衰期不到 24 小時，因此計畫執行初期，申訴者過去的每日暴露劑量， 無從由事隔 1 年餘的尿液檢體中的代謝物濃度推估，只能藉助統計方法進行暴 露重建，我們根據當時台北衛生局與高醫所提供的五大類食品各種檢驗 DEHP 濃度，以及申訴者或孩童家長自訴暴露史，重建申訴者的事件前每日暴露劑量 (Chen et al. 2016)，團隊成員後來也根據此推算結果，陸續發表多篇流病研究論 文。但是因為各種可能的健康效應，又與參與者現在的尿液檢體代謝物濃度的 環境暴露，難以釐清，因此並不適合用來推導 DEHP 的 TDI，也無法回答計畫 初始所設定的目標之一: 國人 DEHP 暴露的 TDI。我們利用國衛院王淑麗研究員 在 2001 年(塑化劑事件爆發)所收集的 122 位孕婦，在第三孕期的尿液檢體中 DEHP 的代謝物濃度，推估當時的 DEHP 每日暴露量，與小孩在 8 歲、11 歲， 以及 14 歲的 CBCL 行為量表分數，推導出孕婦的 DEHP 暴露的基準劑量 95%下 限(BMDL)為 6.01μg/kg_bw/d (TDI)，同樣相較於歐盟的建議值 50μg/kg_bw/d(美國環保署建議 RfD 為 20μg/kg_bw/d)低一個 order 左右，而這些孕婦 DEHP 的每日暴露量中位數為 4.54μg/kg_bw/d，結果同樣顯示，我們所引用的 TDI 國 際標準建議值不一定安全，極有可能要再下修 (Chen et al. 2019)。由於是經由長 期追蹤的世代研究結果，且各種情境所推導的 BMDL 值相去不遠，研究結果應 有一定的可接受度。

三聚氰胺與塑化劑應該只是冰山一角，如果經由流病研究結果所制定的 TDI，普遍較動物毒理實驗所制定的 TDI 低一個 order，那麼毒理學家或風險評 估專家所告訴我們的，是否只是包著糖衣的毒藥?還有多少是未知的未爆彈?遑 論現實生活，我們是處在多重有可能相互作用的環境汙染物，極有可能有加乘 的健康效應。由於 mixture 相關的研究與分析，更為複雜，挑戰性也更大，未來 風險分析所需仰賴的統計分析方法，以解決所面臨的種種不確定性，也勢必會 更為複雜艱深。台灣地窄人稠，種種環境廢棄物、過度農藥使用、工業汙染物、 重金屬等，可能早已在不知不覺中，摻雜在國人各種飲食被吃下肚了，近數十 年來，國人癌症、心血管疾病、糖尿病、慢性腎臟病、洗腎等發生率節節上升， 除了生活型態的改變，有多少要歸因於環境污染，以個人認知，食安問題在某 種程度上，已嚴重威脅國民健康，提升到國安問題的層次，有待我們與後起之 秀一起的共同努力發掘問題與設法解決。

 

 

參考文獻

1. *Chen CC, Wang SL, Wu MT, Wang YH, Huang PC, Chen BH, Sun CW, Ho CK, Shih YC, Shiu MN, Pan WH, Chen ML, Lee CC, Hsiung CA. Exposure Estimation for Risk Assessment of the Phthalate Incident in Taiwan. PLoS ONE 2016;11(3):e0151070. 

2. *Chen CC, Wang YH, Chen WJ, Hsiung CA, Guo YLL, *Wang SLJ. A benchmark dose study of prenatal exposure to di(2-ethylhexyl) phthalate and behavioral problems in children. International Journal of Hygiene and Environmental Health 2019, 222:971–980.，

3.   Wang IJ, † Chen CC, Chan CC, Chen PC, Leonardi G, *Wu KY. A hierarchical Bayesian approach for risk assessment of melamine in infant formula based on cases of related nephrolithiasis in children. Food Additives & Contaminants, Part A- Chemistry, Analysis, Control, Exposure & Risk Assessment 2011; 28(4):384– 395.

4.  Wang YH, Wu CF, Liu CC, Hsieh TJ, Tsai YC, *Wu MT, *Chen CC. A probabilistic approach for benchmark dosage of melamine exposure for a marker of early renal dysfunction in patients with calcium urolithiasis. Ecotoxicology and Environmental Safety 2020, online.

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